补充益生菌有用吗？如何重塑失去的“盟菌”?
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上一篇分享了食物纤维和益生菌的连线，好盟菌与我们一直走过了漫长岁月。然而，在现代社会中，这种古老的共生关系在某些人身体内会被各种原因所切断。
假如我们真的不幸失去了一些重要好菌，通过补充益生菌，能起作用吗？
的确，近年不少益生菌研究表明，补充益生菌对恢复肠道生态，改善症状有效。这里要注意的是，说“有效”这个词时候，往往存在几个问题：
-相当部分是动物实验
-很少报告相关副作用
-缺乏大规模人体，临床对照实验
至少，新近的几项证据更高级的临床研究表明，益生菌补充剂存在一些疑问。
在上个月新英格兰医药杂志上发表的新研究指出，被认为明星益生菌（鼠李糖乳杆菌、瑞士乳杆菌某类），对儿童急性肠胃炎大型临床无效[1][2]；未达预期效果。
另外，最近被热论以色列益生菌人体研究表明，补充特定益生菌，难以在不敏感人群的肠道定植；甚至看到特定益生菌阻碍了被抗生素破坏的菌群恢复[3]。当然，研究尚有缺陷。但至少说明，恢复益生菌比想象中复杂。
同时，补充益生菌是否安全，其副作用也有争议，早年发表在柳叶刀研究看到，对急性胰腺炎患者补充某类益生菌，提高了患者的死亡率[4]。可能与益生菌群改变了肠道氧环境，引起肠道缺血有关。
2008柳叶刀RCT：益生菌组急性胰腺炎患者，比安慰剂组增加了死亡风险
补充益生菌策略理想丰满，现实骨感。
我们肠道菌有上亿万个，个体差异性较大，补充单个或一组益生菌未必如期奏效。正如一个森林生态出了问题，缺的是蜜蜂，但补充的是蜻蜓，大量蜻蜓进入森林不仅无效，还隐藏引起另一种不平衡的可能。
进一步来说，即使“靶向”了，吃对了菌，但生态系统总是相互牵制、复杂地起作用。能否让这些好菌定居下来，长期发挥作用要综合考量。
01
如果单兵补充不给力，
空降整个集团军呢？
听过另外一种很奇葩疗法“粪便移植”没？
没错，自然界很多动物都有吞食同伴粪便习惯。在老鼠，兔子这类动物身上，“食屎啦”可能真不是一句骂他们的话……
他们除了借此吃下B12，还吃下粪便大量的微生物“补缺”，相比单一益生菌，他们吃的是整个益生菌群。
研究者脑洞大开，既然单一菌未必生效，何不把健康者大部分肠道菌，像器官移植一样搬到那些肠道失衡者里？于是他们开始进行“粪便移植”的研究：把健康人粪便做成胶囊，移植到肥胖者肠道，当然，他们也设定了安慰剂组（呃…….肥胖者自己的粪便）
结果，干预组一些肥胖者重要生理指标——胰岛素敏感度得到改善，部分人却没变化。更重要的是，菌群改变效果仅持续三个月，不能长期有效[5]。
02
抢车位、占地形、送军饷，
菌群是场持久战
引入一个益生菌“占位”的理论来解释以上研究：要知道，刚出生宝宝肠道处在一个无菌的环境，这正是为了给外来菌“腾空”各个房子，以便菌民们定居占位。
就像抢车位的游戏先到先得，早来的菌群会迅速抢占空位定植下来。直到肠道这些“空车位”都被占满了，后到菌群可能到此一游，成为过客。
粪便移植是搬运一个微生物大组团，虽然“占位”能力更强，但前提有两——肠道存在空位可抢占（无效者正是占位失败案例）；需要源源不断的“军饷”补给他们以支持。
军饷是啥？
主要是膳食纤维。多项研究表明，不断吃下大量高纤维饮食，通过统计益生菌表达物——短链脂肪酸，显示出益生菌数量种类的改善[6]。
研究观点也时刻更新中，但目前一致的共识是——用高纤维饮食帮助益生菌定居，恢复肠道完整生态，比起单吃益生菌更有前景。
03
“益生元”，而不仅仅是益生菌
益生元的概念，简单来说，就是“益生菌+有利益生菌食物”的组合拳概念。
同样基于营养素之间的协调作用，比起特定益生元补充剂， “天然益生元式”饮食也许更能达到目的。
这在微生物研究另外一面看到，在大量蔬果谷豆等高纤饮食干预后，往往更能改善益生菌多样性，提高菌群定植能力。
今年进行的一项对糖尿病患高纤维饮食干预临床研究中，患者被随机分为两组，分别给予糖尿病护理饮食和高纤维饮食，3个月，高纤维组血糖指标改善更大[7]。
研究表明，在141株产生短链脂肪酸的肠道菌群中，其中15种能被高纤维饮食所促进，提高丁酸和乙酸产量，改善胰岛素与血糖，纤维巧妙“钓”出“能治病益生菌”得到信服的证据。
糖尿病患高纤维饮食干预临床研究
同时，今年5月份，一个大型人群饮食切换研究看到，即使简单提高水果，蔬菜和其他高纤维植物性食物比例，短短两周内就能改善肠道菌的多样性[8]。
难怪前几天发表在Nature杂志一份年度总结，直接点出纤维的“靶向作用”：“高纤维饮食靶向肠道菌群中的短链脂肪酸产生，可有效改善2型糖尿病患者的血糖控制”[9]。
再看看一些食物的分析，天然植物或也能“自带盟菌流量”，不仅仅提供了纤维，也直接提供了“好菌群”。如生蔬果就类似了“天然益生元”要素，它们往往带有各种益生菌。在不同品种的水果和蔬菜，检验出不同的菌群，树生和土生的水果（苹果和番茄）的微生物品种都有不少差异。甚至连有机和非有机培育，菌群也不同，这些多元的菌群配合纤维，为肠道多样性提供了充分条件[10]。
04
不清楚自己缺啥菌之前，
可以怎么做？
就像重启一部系统“死机”的电脑，缺了重要的好菌引起系统失灵是个综合原因：非自然的分娩环境固然会埋下断层原因；更重要是长期低纤维饮食、抗生素滥用、过于无菌环境下，让“丢失文件”再也无法恢复。
在益生菌补充剂挑战重重形势下，改变饮食，高纤维饮食来诱导恢复肠道“好生态”思路，被越来越多的证据所支持。基于肠道菌的整体生态特性，我们有理由相信，非药而愈，高纤维的“益生元”式饮食可能才是恢复肠道生态的长久解决之道。
关于益生菌补充剂的角色？
充分配合饮食，个性化设计，寻找对的菌群很重要。
最后，还是引用本年度Nature杂志12月这份Reviews的一张图及一句话来总结全文：
“环境因素（如高纤维饮食）对塑造肠道菌群有主要影响，遗传因素的贡献相对较小…….用饮食营养调节肠道菌群和个性化营养，在疾病防治方面大有潜力”。
本文为菌丛大脑专题：如何聪明反制肠道菌（二）
参考文献：
（1）11-22, doi: 10.1056/NEJMe1814089
Probiotics for Children with Gastroenteritis
（2）11-22, doi: 10.1056/NEJMoa1802598
Lactobacillus rhamnosus GG versus Placebo for Acute Gastroenteritis in Children
（3）Cell. 2018 Sep 6;174(6):1388-1405.e21. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.041.
Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features.
（4）Lancet. 2008 Feb 23;371(9613):651-659.
Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.
（5）Gastroenterology. 2012 Oct;143(4):913-6.e7.Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome.（6）Eur J Nutr. 2012 Sep;51(6):693-705.High-level dietary fibre up-regulates colonic fermentation and relative abundance of saccharolytic bacteria within the human faecal microbiota in vitro.
（7）Science. 2018 Mar 9;359(6380):1151-1156. doi: 10.1126/science.aao5774.Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes.
（8）Microbiome responses to an uncontrolled short-term diet intervention in the Frame of the Citizen Science Project. Nutrients. Published online May 8, 2018.
（9）Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology ( IF 16.99 ) Pub Date : 2018-12-12Establishing the role of diet in the microbiota–disease axis
（10）PLoS One. 2013;8(3):e59310.Bacterial communities associated with the surfaces of fresh fruits and vegetables.
文：余小虫虫
图片来自网络
编辑：法系
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